Les avancées de la recherche 2014

Le 25/02/2014

Professeur Bourdeaut :

Les tumeurs rhabdoïdes sont des tumeurs rares mais très agressives affectant surtout les jeunes nourrissons, localisées dans le rein, le foie, le cerveau, et diverses parties molles. Ces tumeurs sont caractérisées par la déficience complète d’un gène majeur, SMARCB1. Les traitements actuellement utilisés sont pourvoyeurs d’effets indésirables particulièrement marqués, mais restent peu efficaces. L’introduction de nouvelles stratégies de traitement est donc indispensable.

Dans ce but, nous avons tout d’abord développé un modèle de souris dans lequel nous pouvons inactiver le gène Smarcb1 de façon très contrôlée. Les premiers essais d’inactivation du gène chez des souris adultes provoquent des cancers rapides, mais leur analyse précise nous a permis de démontrer qu’il s’agit de lymphomes, et non de tumeurs rhabdoïdes. Nous avons alors inactivé le gène plus tôt au cours du développement embryonnaire. Cette inactivation du gène chez les embryons de souris permet d’obtenir de façon constante et rapide des tumeurs cérébrales, dont l’analyse fait penser qu’elles ont de fortes homologies avec les tumeurs rhabdoïdes cérébrales qui affectent les nourrissons. Ce modèle serait le premier modèle reproduisant réellement les tumeurs rhabdoïdes cérébrales des enfants. Il pourra dorénavant être très utile pour tester des traitements.

Parallèlement, nous conduisons une analyse de près de 100 tumeurs humaines qui présentent une inactivation du gène SMARCB1. Nous pouvons ainsi confirmer par des techniques de biologie moléculaire que toutes les tumeurs qui ont une inactivation de SMARCB1 ne sont pas des tumeurs rhabdoïdes, et qu’il existe des sous catégories de tumeurs rhabdoïdes. Nous espérons ainsi pouvoir définir quelques marqueurs diagnostiques, utilisables en routine, qui aideront à reconnaître précisément ces différentes tumeurs qui perdent toutes le gène SMARCB1. Nous identifions également des marqueurs qui semblent assez spécifiques, exprimés à la surface des cellules, susceptibles de faire l’objet de traitement ciblé.

Enfin, nous réalisons des études cherchant directement des molécules ou des gènes capables de provoquer la mort des cellules qui, spécifiquement, n’ont plus le gène SMARCB1. Nous avons d’abord réalisé une étude avec 1200 molécules, utilisées en clinique le plus souvent hors du champ du traitement du cancer, testées sur des lignées de cellules rhabdoïdes. Nous avons identifié quelques molécules susceptibles d’avoir des effets intéressants. Nous chercherons désormais à augmenter ces effets par des modifications chimiques ou des combinaisons. Nous avons également inactivé, individuellement, plus de 20000 gènes dans les mêmes lignées de cellules rhabdoïdes ; nous cherchons ainsi à trouver des gènes qui seraient essentiels à la vie de ces cellules cancéreuses, et que nous pourrions mieux cibler que le gène SMARCB1. Les expériences ont été menées à leur terme, et l’analyse est actuellement en cours.