Les avancées de la recherche depuis 2009

Où en est la recherche sur les tumeurs rhabdoïdes? (Février 2012)

Une partie importante des travaux actuellement consacrés aux tumeurs rhabdoïdes porte sur le rôle du gène INI1/SNF5, appelé désormais SMARCB1. En 2010-2011, deux publications importantes ont apporté des éléments nouveaux. Dans la première, nos collègues américains ont démontré que sans SMARCB1, les cellules embryonnaires perdent une fonction très importante pour leur développement normal, celle de pouvoir « quitter » leur stade embryonnaire très initial, proche des fameuses cellules souches. Pour qu’un organisme se développe bien, il est en effet nécessaire que règne un bon équilibre entre la dynamique de « différenciation », mécanisme prédominant par lequel des cellules souches embryonnaires deviennent peu à peu « matures », et une répression de cette dynamique, pour qu’elle se fasse au bon endroit du corps et au bon moment. Les chercheurs de Boston suggèrent que ce serait à la bonne régulation de cette dynamique que servirait SMARCB1 ; quand le gène n’est plus présent, ce qui représente la tout première étape des tumeurs rhabdoïdes, les cellules embryonnaires perdraient une partie importante de leur dynamique de différenciation et seraient au contraire « encouragées » à rester au stade de cellules très immatures, proche des cellules souches. D’autres travaux de recherche de moins grande envergure ont aussi montré que les tumeurs rhabdoïdes garderaient des caractéristiques fortes de cellules souches embryonnaires. Ces travaux suggèrent actuellement que les tumeurs rhabdoïdes seraient en fait des « cancers des cellules souches ». Même si plusieurs équipes de recherche convergent vers cette intuition, il reste encore beaucoup à démontrer pour établir formellement cette hypothèse.

Le deuxième travail important de la même équipe de Boston a pu démontrer que SMARCB1 sert aussi à l’expression de gènes déjà bien connus dans de nombreux autres types de cancers, impliqués dans ce qu’on appelle la voie « Sonic Hedgehog ». Ce mécanisme de cancérisation est très répandu dans d’autres maladies, telles que certains cancers de la peau de l’adulte (carcinomes baso-cellulaires) ou encore, pour les cancers de l’enfant, certains médulloblastomes ou rhabdomyosarcomes. Ces résultats, qui pourraient en réalité ne concerner qu’une partie des tumeurs rhabdoïdes, ont pour intérêt principal de permettre d’envisager des traitements, puisque des molécules contrôlant cette voie de cancérisation font actuellement l’objet d’essais cliniques, notamment en pédiatrie. Si plusieurs études venaient à confirmer que « Sonic Hedgehog » est importante dans les tumeurs rhabdoïdes – ce qui reste à démontrer -, on pourrait alors imaginer que des molécules dont on apprend aujourd’hui l’usage puissent être utilisées comme médicaments pour les enfants atteints de tumeurs rhabdoïdes. Ces résultats ouvrent donc une nouvelle piste, mais encore très hypothétique.

En matière de traitement, une autre équipe américaine a rapporté une bonne efficacité du flavopiridol pour traiter des souris ayant des tumeurs rhabdoïdes. Le flavopiridol est une molécule qui restaure une partie des fonctions perdues par la destruction du gène SMARCB1 dans les cellules rhabdoïdes, très particulièrement le contrôle de leurs trop nombreuses divisions. Elle n’est cependant actuellement pas disponible en thérapeutique humaine pour de nombreuses raisons d’efficacité, de sécurité et de réglementation. Néanmoins, ces expériences encouragent à utiliser des molécules agissant comme le flavopiridol, et d’autres expériences dans ce sens se poursuivent.

Enfin, des essais cliniques (=essais de molécules nouvelles, données à des enfants malades, dans l’espoir qu’elles aient une efficacité encore non démontrée) sont en cours dans le monde avec des molécules qui, comme SMARCB1, ordonnent l’ADN dans le volume du noyau. Nous attendons les rapports d’expérience de ces collègues à l’étranger pour savoir si ces approches sont encourageantes ou doivent être repensées. (Dr BOURDEAUT)

Avancée des recherches (septembre 2010)

Avec les dons de l’association Abigaël

L’argent reversé l’année dernière par l’association à l’institut Curie à permis de financer l’achat de « puces » à ADN, nécessaires à la recherche contre la tumeur rhabdoïde. Le Docteur Bourdeaut, médecin référent sur la tumeur rhabdoïde à l’institut Curie, a bien voulu nous expliquer l’utilité qu’ont eu ces puces.Vous en trouverez l’explication ci-dessous

« L’argent que vous avez versé l’an dernier a servi à participer à financer des « puces » à ADN dans le cadre d’un projet que je menais sur la caractérisation  des mutations constitutionnelles de INI1.

En clair, nous avons étudié précisément la région de ce gène chez quatre enfants-adolescents qui avaient une anomalie sur le chromosome 22q, où est INI1.  Nous avons pu décrire très exactement où commençait la cassure du chromosome et où elle se terminait. Cela nous a permis d’observer que ces cassures, qui sont à  l’origine de la prédisposition aux tumeurs rhabdoïdes pour ces enfants, ne se fait pas n’importe où, mais dans des régions très spéciales du chr22, appelées « LCR »  (« Low copy repeat »), c’est-à-dire des régions où l’ADN est fait de petits motifs de séquence répétée, comme des bégaiements, qu’on trouve en 8 exemplaires normalement  sur le chromosome 22. Nous avons inclus ces résultats dans l’article qui est cours de soumission, et presque accepté, dans une revue américaine. L’association y  est citée et remerciée pour avoir contribué à cette recherche. Je vous l’enverrai dès qu’il sera définitivement accepté.

Ce que l’on peut garder comme information globale de ces 4 puces (environ 350euros par puce), qui confirment ce qu’avait déjà décrit une équipe américaine  chez 4 autres enfants, c’est que la cause du syndrome de prédisposition dans ces cas de cassure du chromosome 22 relève d’un mécanisme génétique assez commun,  bien connu dans d’autres maladies comme le syndrome de DiGeorge par exemple (aussi lié au chromosome 22). Le mécanisme est très lié à la structure intrinsèque de l’ADN, dépendant de sites naturellement fragiles. Cela est un argument en défaveur d’une origine environnementale forte dans le processus de ces prédispositions,  et plaide vraiment pour un « raté » que la « nature », en mettant ces « LCR » si proches les uns des autres sur le chr22, favorise à elle seule.

Pour la suite de nos projets, nous souhaitons nous lancer dans le séquençage de tout le génome des tumeurs rhabdoïdes qui n’ont pas de mutation de INI1;  cela représente environ 10% des tumeurs. Une équipe allemande a récemment trouvé que certaines de ces tumeurs avaient une mutation dans le gène BRG1, qui fonctionne  très étroitement avec INI1 dans un complexe qui s’appelle « SWI-SNF ». C’est ue découverte importante car cela nous permet de préciser, ce que l’on pensait mais sans  en être sûr, que le défaut de INI1 joue un rôle dans la tumeur par le complexe SWI-SNF, et pas par les fonctions qu’aurait INI1 hors de ce complexe. Notre projet  consiste à identifier des mutations de BRG1 ou des autres gènes du complexe SWI-SNF ou encore d’autres gènes non du complexe SWI-SNF en regardant d’emblée tous les  gènes….Performance ultra-moderne…mais coûteuse en temps et en argent. » (Dr Bourdeaut)

Réunion internationale de Boston (mars 2009)

Une réunion internationale consacrée aux tumeurs rhabdoïdes cérébrales s’est tenue à Boston début mars 2009. Elle a permis aux médecins et aux chercheurs de faire le point sur l’état actuel des connaissances autour de ce cancer

Les gènes en cause

Il a été démontré depuis 10 ans que la perte du gène INI1 est la cause majeure de l’apparition de la tumeur rhabdoïde et la recherche avance dans la compréhension  de son rôle. Ce gène est en lien étroit avec ce qu’on appelle le cycle cellulaire (la capacité d’une cellule à progresser vers une division en 2 cellules),  la sénescence ( étape normale de « vieillissement » dans la vie d’une cellule, à savoir sa mise au repos et son extinction en terme de renouvellement) et la  différenciation (capacité d’une cellule immature à devenir une cellule adulte)

Il est également possible que d’autres gènes jouent un rôle, aussi majeur que INI1 pour une petite partie des tumeurs rhabdoïdes, ou au moins secondaire pour  la majorité. Cependant, il reste encore à les identifier.

Bilan des traitements actuels

Les différentes modalités de traitement par chimiothérapie et radiothérapie appliquées en France, en Italie et dans certains hôpitaux américains ont fait  l’objet de discussions.

Certaines équipes utilisent des combinaisons sans doute plus efficaces à court terme au moins ( équipe de Boston, publié dans « the journal of clinical Oncology »),  mais avec une forte toxicité à court et long terme.

Ceci rend ce type de combinaison pour tous très discutable. Des modifications seront néanmoins sans doute introduites sous peu en France et en Europe tenant  compte de ces résultats mais ayant pour préoccupation de rendre ces traitements acceptables. Le choix du meilleur traitement possible est un processus toujours  en marche, mais confronté à de profondes questions sur la grande toxicité à court et long terme.

Les traitements à l’étude

Les difficultés à guérir les enfants par chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie auxquels tous se confrontent incitent beaucoup à essayer des « nouveaux  traitements ». Il existe ainsi des traitements médicaux dit « non chimiothérapiques » qui donneraient des résultats encourageants lors d’essais sur des cellules  in vitro ou sur des souris. La réunion de Boston a permis de cibler quelques pistes intéressantes pour lesquelles chercheurs et médecins collaborent dans l’espoir  de rendre certains nouveaux traitements disponibles aux enfants dans les années à venir. Mais c’est encore trop tôt pour en parler, la recherche avance et nous vous  tiendrons informé des évolutions de cette piste.

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